01 Sep Vacuna y diagnóstico sin biopsia, avances contra el cáncer en el país
Por Irene Hartmann
Cuando aparece un hallazgo contra el cáncer, los medios lo informan y se ensancha la esperanza de un número incalculable de personas. Ofrecemos en esta nota un resumen (que como todo recorte será injusto) de las investigaciones científicas argentinas más prometedoras en materia de tumores malignos.
Un par de datos que hacen de “marco”. En lo que respecta al Conicet, (¿solo?) 26 institutos de 313 tienen líneas de investigación dedicadas al cáncer en humanos.
A la vez, estimaciones internacionales (Globocan-IARC) calculaban en 2020 una tasa de incidencia de 212,4 casos de cáncer por cada 100.000 habitantes. Argentina es de los países con incidencia de cáncer considerada “media-alta”.
A continuación, siete líneas de investigación en cáncer que se llevan a cabo en el país. Se destacan por ser únicas, prometedoras, reveladoras o -en el buen sentido- ambiciosas.
Diagnostico de cáncer sin biopsia
Imagine tener un diagnóstico de cáncer de mama y de próstata a través de un análisis de sangre, sin una biopsia invasiva y sin “cortar clavos” esperando el análisis patológico. Existe, se está ensayando y se llama Oncoliq.
“No tiene todavía la forma de un kit, pero estamos en vías de desarrollarlo y simplificar aún más el estudio. Ahora se hace con una extracción de sangre que se analiza por PCR”. Las palabras sonde Marina Simian, investigadora del Conicet-UNSAM, quien con su colega Diego Pallarola se asociaron a la investigadora Adriana De Siervi para esta impronta.
De Siervi dirige el laboratorio de Oncología Molecular y Nuevos Blancos Terapéuticos del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME), la institución que proveyó la tecnología que posibilitó la existencia de Oncoliq.
Según Simian, “permite la detección temprana de cáncer mediante el análisis de unas moléculas en una pequeña muestra de sangre. En marzo se presentó una patente provisional (propiedad de Conicet) en Estados Unidos”, informó.
Para cáncer de mama, el equipo está realizando una prueba piloto “para probar la tecnología en un escenario común”, con 1.000 mujeres que van a distintas instituciones a hacer sus chequeos ginecológicos anuales, y se las invita a participar con una muestra de sangre.
“Son señoras de 50 a 70 años que acuden al Hospital Posadas, al Militar Central o al instituto Flemming. Hasta ahora tenemos un tercio de las muestras y esperamos tenerlas todas para fin de año”, contó.
Respecto de la prueba piloto para cáncer de próstata (más atrasada que la otra), están reclutando candidatos que se acercan a hacer sus chequeos al hospital de Vicente López y próximamente sumarán al Posadas y al hospital de San Isidro.
Las ventajas de esta tecnología están a la vista: “Es de bajo costo y, por lo menos en el caso de mama, es una prueba claramente más sensible que la mamografía, sin la toxicidad de exponer el cuerpo a ningún tipo de radiación”.
Frenar el cáncer: una vacuna contra la metástasis
“Tendrías que hablar con José Mordoh”. Todos los consultados para esta nota mencionaron al que es considerado uno de los pioneros en la investigación local en inmunoterapia contra el cáncer, a quien de hecho la ANMAT le aprobó el año pasado una novedosa vacuna que previene la metástasis derivada del más agresivo cáncer de piel: el melanoma.
Mordoh es investigador Superior del Conicet, pero empezó en los años 60 como becario del mismísimo Luis F. Leloir en la entonces Fundación Campomar, ahora Instituto Leloir, donde Mordoh trabaja como Jefe del Laboratorio de Cancerología.
Fue además uno de los fundadores del prestigioso Instituto Alexander Fleming, es profesor de una maestría en Biología Molecular Médica de la UBA que él mismo creó y dirige el Centro de Investigaciones Oncológicas de la Fundación Cáncer (FUCA).
“Empezamos a pensar en el desarrollo de vacunas antitumorales en los 90. Elegí el melanoma. Uno podría decir que no es el más frecuente tumor de piel, pero sí el más agresivo. Se forma a partir de células que en el feto están localizadas en la cresta neural, un esbozo de lo que va a ser la médula, y se depositan en la epidermis, con lo que quedan muy expuestas al daño ambiental. Por ejemplo, de los rayos UV, que pueden volverlas tumorales”, introdujo.
El camino hacia una vacuna partió de la evidencia de casos de melanomas curados, en lo que aparentaba ser una respuesta espontánea del sistema inmune: “Alguna capacidad contra esto tenía el organismo, así que mi razonamiento fue aprovechar esa predisposición. Nos llevó más de 20 años de trabajo”.
La vacuna estimula un “despertar” de los propios anticuerpos de los pacientes. En lugar de inyectar alguna porción de la genética viral (como en el caso del Covid), se administran “cuatro líneas de células tumorales esterilizadas, además de una serie de adyuvantes”, especie de “push-up” para despertar la inmunidad.
Si bien esta vacuna no previene el melanoma, disminuye las chances de desarrollar metástasis como consecuencia de este violento tumor de piel. Porque, “así como estas células viajaron inicialmente desde el sistema nervioso central hacia la piel, podrían hacerlo a cualquier parte del cuerpo”.
“Vaccimel”, como se llama la vacuna (que por ahora se administra en 13 aplicaciones en un lapso de uno a dos años, según el paciente), fue patrocinada por el laboratorio Cassará y aprobada con “carácter condicional” por la ANMAT, “lo que significa que los pacientes deben tener un seguimiento especial”, explicó Mordoh, y agregó: “Se está trabajando en el primer lote. Creemos que se comercializaría en la segunda mitad de este año”.
Para el investigador, los resultados son prometedores y ya redoblan la apuesta: están trabajando en una vacuna de segunda generación (también contra el melanoma) y planean extrapolar esta plataforma al cáncer de mama y de pulmón.
¿Quimio sí o no? En busca de un algoritmo
Cada tumor es un enigmático y a veces impenetrable mundo, pero, además, cada sistema inmune es único a la hora de armarse para combatir la enfermedad. Algunos logran robustez. Otros flaquean.
Entra a estas líneas otro destacado investigador Superior del Conicet, Osvaldo Podhajcer, para compartir dos líneas de investigación del laboratorio que dirige: el de Terapia Molecular y Celular, del Instituto Leloir.
Podhajcer se metió precisamente ahí, intentando ahondar en el subjetivo aspecto de por qué mientras a algunos la quimioterapia les hace efecto, a otros, ni cosquillas. El horizonte, desarrollar alguna “regla” a través de la cual se pueda predecir (en forma personalizada) el éxito que un tratamiento invasivo como la quimio podría tener en un sujeto con equis tipo de tumor.
“Regla”, en el siglo XXI, se dice “algoritmo”.
“Hacemos investigación básica para entender los mecanismos específicos de las células tumorales. Tenemos secuenciadores de última generación que a partir de la genómica nos permiten hacer estudios complejos y extremadamente caros”, explicó Podhajcer.
Lo de “caros” lo dijo por dos razones. Primero, para explicar por qué su grupo (estimó) es el único del país metido en el complejo capítulo de los algoritmos y el cáncer.
Segundo, para señalar que la contraprestación de tamaño costo está a la vista: predecir los resultados de la quimioterapia podría representar grandes ahorros (económicos, mentales…) en la calidad de vida de los pacientes, empezando por “evitar los efectos adversos de un tratamiento muy invasivo, en aquellas personas a las que no les va a servir”.
Recientemente avanzaron en un estudio concreto en pacientes con cáncer de mama, “que permitió identificar las pasibles de recibir quimio, y a las que no”.
Como trabajan directamente en fase clínica (al ser un procedimiento “observacional”, no requiere autorizaciones de la ANMAT), distintas instituciones ya están usando la información que sale de este desarrollo: “La idea es ir adaptando este procedimiento en la rutina”.
Inmunoterapia oncolítica contra el cáncer
La segunda línea de trabajo de Podhajcer involucra vacunas, una inmunoterapia llamada “oncolítica” y un concepto igual de críptico: que los tumores pueden ser fríos o calientes.
Empecemos por el final. Los tumores son tejidos heterogéneos, llenos de células diversas, entre las que se encuentran unas cuántas del sistema inmune.
Esas células atacarían al cáncer si estuvieran “despiertas” o “activas” (en ese caso diríamos que el tumor es “caliente”), pero no lo hacen porque el tumor emite señales para evitarlo, de modo que terminan quedando “freezadas”.
Una estrategia posible es la quimio, pegarle al tumor. Otra, transformar esa “frialdad” en “calidez”. Este es el gran logro de la inmunoterapia.
Consiste en abordar blancos específicos llamados “checkpoints” inmunitarios; puntos de control que (en organismos sanos) mantienen en equilibrio el sistema inmune.
Es decir, activan los linfocitos T (soldaditos “buenos” del sistema inmune) cuando son necesarios y los desactivan cuando “hay paz”, para que no dañen las células normales.
La vacuna del equipo de Podhajcer irrumpe para evitar que el cáncer haga de las suyas y envíe señales inhibitorias a los checkpoints.
Así, “se desarma o más bien subvierte la estructura del tumor” inyectando información para atacar las células tumorales. Todo ocurre a través de virus trastocados genéticamente, que los científicos llaman “virus oncolíticos”.
“Se toma un virus al que en el laboratorio le sacamos algunas cosas y le colocamos otras, igual que con el adenovirus en ciertas vacunas-Covid, solo que en este caso el virus se modifica para atacar el cáncer”, detalló Podhajcer.
Aunque parezca un juego de palabras, la idea es inhibir los inhibidores, de modo de desbloquear los puntos de control.
Y no solo eso. Además de liberar las células inmunológicas para aniquilar las tumorales, la vacuna mejora la respuesta del sistema inmune, en general.
“El producto es bueno y funciona en modelos animales. Estamos en diálogo con algunas empresas para empezar la fase 1”, resumió el científico, y apuntó: “Los tiempos son difíciles de determinar, pero diría que no estamos pensando en cinco años sino en algo más rápido”.
Reposicionamiento de drogas
Florencia Cayrol es una joven investigadora reconocida con el premio L’Oreal-UNESCO 2022 “Por las Mujeres en la Ciencia”, por su trabajo peculiar en oncología y endocrinología. Está empecinada en entender cómo se cruzan el cáncer y la acción puntual de la tiroides. La hipótesis: que esa glándula no tiende a ayudar.
Es biotecnóloga de la Universidad Nacional de Quilmes e investigadora Asistente del Conicet, en el laboratorio de Neuroinmunomodulación y Oncología Molecular del Instituto de Investigaciones Biomédicas UCA-Conicet, bajo la dirección de Graciela Cremaschi.
“La tiroides es una glándula que genera una serie de factores hormonales que el metabolismo precisa para funcionar bien, pero hace un tiempo se sabe que, en las concentraciones que nuestro cuerpo precisa, pueden generar un efecto no deseado en la progresión tumoral”, introdujo.
Cayrol se vino centrando en un tipo de tumor de baja prevalencia, pero frecuente subdiagnóstico: el linfoma T (versión cutánea). Ojo: no hablamos de los linfocitos T (los soldaditos mencionados arriba) sino las células tumorales que se derivan de ellos: “Su crecimiento a veces se descontrola y se transforman en tumores”.
“En el doctorado encontré que, a través de unas moléculas específicas muy expresadas en estos linfomas (integrina alba-V beta-3), estas hormonas ejercen acciones que contribuyen al comportamiento maligno de las células tumorales. Las hacen crecer más rápido”, aclaró.
La propuesta entre manos “no sería regular la concentración de las hormonas tiroideas -porque las necesitamos para otras funciones fisiológicas-, pero sí tener a la integrina alfa-V beta-3 como nuevo blanco terapéutico”.
Lo interesante de todo esto es que el trabajo de Cayrol se centra en la estrategia de reposicionamiento de drogas: aprovechar compuestos farmacológicos ya existentes (cuya toxicidad fue descartada) y combinarlos con otros.
Apuntan a la integrina comentada con una droga llamada cilengitide: “Ya estuvo en fase I-II en otros modelos tumorales, con lo que su seguridad fue probada. Pero no funcionó bien como monoterapia, por lo que propongo usarla en combinación con bexaroteno, droga que se usa para tratar linfomas cutáneos”.
Si bien no tienen resultados “maduros”, en una publicación reciente demostraron “la utilidad del tratamiento cuando se lo combina con un inhibidor de la integrina alfa-V beta -3”.
“Hicimos estudios in vitro y preclínicos, e hice algunas mediciones en algunos pacientes, con una muestra no significativa. Estoy avanzando en eso”, aseguró, y concluyó: “La idea es trabajar con hospitales de Argentina y hacer un análisis más profundo. Avanzar pronto a una fase clínica”.
Las dos caras de Galectina
Uno de los protagonistas de la investigación inmunoterapéutica en Argentina es Gabriel Rabinovich. Su estrella, Galectina-1. “Ya hay unas 300 publicaciones sobre esta proteína”, compartió.
Hace pocos días Clarín informó los hallazgos de este investigador Superior del Conicet, con sede de trabajo en el IBYME, acerca del rol de Galectina-1 en el VIH.
Ese logro se basó en las tres décadas que Rabinovich lleva estudiando esta proteína en el avance tumoral, tiempo que le permitió decantar un hecho importante para lo que sigue: “Las proteínas no son buenas o malas, pero pueden ser cooptadas para el bien o para el mal”.
Gabriel Rabinovich, investigador superior del Conicet.
Gabriel Rabinovich, investigador superior del Conicet.
Es el caso de Galetina-1. Al ser una proteína generada por unos glóbulos blancos llamados macrófagos, parte de su función tiene que ver con equilibrar la respuesta de los anticuerpos: que no falten cuando se necesitan y que no sobren cuando no hacen falta.
Sin embargo, hace años Rabinovich observó que “la proteína tenía más expresión en los tumores que en tejidos normales (entre diez y cien veces más) y que, mientras más malignos eran, más proteína había”.
“Cumplía un rol opuesto, como si fuera un villano que mataba linfocitos T cuando estaban activos, de modo que no pudieran atacar el tumor”, explicó.
Desde los 90 busca formas de inhibir la acción de Galectina-1 frente a distintos tumores malignos. O, al menos, comprender el rol que juega en ellos y cómo interactúa.
“Nos enfocamos en el área de la glicobiología para entender cómo hace la proteína para unirse a los receptores de las células, cómo descifra los azúcares en su superficie, tanto los tumorales como los del sistema inmune”, señaló.
En 2014 publicaron (en revista Cell) un hallazgo que le dio una vuelta de tuerca al todo, y es que Galectina-1, además de matar linfocitos, forma vasos sanguíneos que alimentan con oxígeno a los tumores.
“Si la bloqueábamos, no solo iba a dejar actuar al sistema inmune sino que le iba a quitar oxígeno y nutrientes al cáncer”, resumió.
Lo que sigue suena esperanzador: desarrollaron un anticuerpo monoclonal que mostró “funcionar bien en fase preclínica”, y están iniciando “una plataforma tecnológica que permita el desarrollo de fármacos asociados a estas proteínas”.
El entusiasmo de Rabinovich es contagioso: “En tres o cuatro años esperamos tener la fase 1. La intención, tener un anticuerpo en cinco o seis años. Depende de cómo se dé”.
El valle de la muerte
Uno de los grandes problemas de la investigación en cáncer es cómo sortear la brecha que suele separar la investigación científica de la implementación terapéutica. La distancia del laboratorio al paciente. O lo que todos llaman “el valle de la muerte”.
En Argentina existe una línea de investigadores preocupados por mejorar la oferta terapéutica, en este sentido.
Uno de los referentes en medicina traslacional o traduccional (nombres erráticos para lo que en inglés es “translational medicine”) es un médico investigador del Conicet que dirige la Unidad de Oncología Traslacional de la Universidad Nacional de Quilmes, Daniel Alonso, quien este año es además presidente de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).
Del trabajo que vienen realizando en cáncer, Alonso destacó un anticuerpo monoclonal que desarrollaron en 2013 (“Vaxira”), que “induce la respuesta inmunológica contra la variedad más común de cáncer de pulmón”.
“Se lo desarrolló para cánceres avanzados, para ser usado como terapia de mantenimiento. Una vez que el paciente recibió quimioterapia y se redujo la enfermedad, la idea mantener el efecto terapéutico”, explicó.
Pero no niega que desde 2013 “se ha dado tal revolución por las inmunoterapias” que su “pequeña inmunoterapia ahora juega en una liga bastante más amplia”.
Sin embargo avanzan en dos investigaciones, siempre en colaboración con instituciones hospitalarias, de modo de achicar el mencionado “valle de la muerte”.
La primera: “Estamos en fase 2 con la gente del hospital Garrahan (del equipo de Guillermo Chantada), en un tratamiento contra el neuroblastoma infantil, un tipo de cáncer poco frecuente”, contó.
La segunda: “Es un proyecto de reposicionamiento de drogas con el hospital El Cruce, en Florencio Varela, encabezado por el investigador Juan Garona, para tratar cáncer colorrectal con inmunoterapia”.
Lo interesante, concluyó, es que son terapias conocidas: “Uno se puede saltear la parte de seguridad y el estudio de dosificación. Es más económico porque son drogas aceptadas. Es más fiable esto que empezar de cero en países como el nuestro, con buena investigación y poca inversión”.
PS – CLARIN