14 Jun Lograron mejorar un tratamiento para chicos con atrofia muscular espinal
Por Irene Hartman
Hace siete años, familias de chicos con atrofia muscular espinal (AME), una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que es la principal causa genética de mortalidad infantil, se acercaron a Alberto Kornblihtt. Ese tiempo en que el científico escuchó, pensó, se negó, repensó el asunto y decidió, finalmente, involucrarse, redunda en la novedad de este jueves, presentada en una conferencia de prensa en la Facultad de Ciencias Exactas: la prestigiosa revista Cell publicó (en tapa) un estudio preclínico que reveló mejoras en los efectos de un tratamiento contra la AME llamado Spinraza si se combina con ácido valproico (VPA), una droga ya aprobada para la epilepsia.
“Mejoras en los efectos de un tratamiento” significa que pacientes de todo el mundo, principalmente chicos, podrían tener un mejor pronóstico clínico. Esto, siempre que haya viento en popa, es decir, que los resultados, por ahora prometedores en ratones, lo sean también en humanos.
Nadie lo dudaba este jueves en la conferencia realizada en el auditorio del Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias (IFIBYNE-UBA-Conicet) de la Facultad de Ciencias Exactas, a la que, además de Kornblihtt, asistieron el ministro de Ciencia, Tecnología e Innovación, Daniel Filmus; Vanina Sánchez, presidenta de la asociación Familias Atrofia Muscular Espinal (FAME); y, conectada en forma virtual, Ana Franchi, presidenta del Conicet.
“Es como un tsunami”, lanzó, avanzado el encuentro, Vanina Sánchez sobre el diagnóstico de AME. “La vida deja de ser lo que uno esperaba para un hijo, para tu familia: es no tener un amigo o compañeros de colegio que pasen por lo mismo. Los papás de los chicos con AME tienden a aislarse. La rutina diaria es totalmente distinta de lo que uno esperaría en una familia típica. La familia es una montaña rusa”, definió.
Según un informe de la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC) publicado en 2019, la AME presenta una incidencia mundial de 1 en 6.000 a 10.000 nacimientos, y una tasa de portadores de 1 en 35 a 50,4.
Sánchez explicó que la asociación que conduce representa a unas 400 familias de Argentina. Esta atrofia muscular es considerada una enfermedad rara, de las llamadas “pocos frecuentes”. En alusión a la esclerosis lateral amiotrófica, los médicos le dicen a la AME “la ELA de los chicos”.
Un reconocimiento para la ciencia argentina
Al principio, cuando familiares de chicos con AME se lo propusieron, Kornblihtt se negó a participar, contó en la conferencia: “Fui resistente cuando me lo propusieron. No queremos venderle a la sociedad espejitos de colores o generar una expectativa desmedida que después no se puede satisfacer. Yo nunca había trabajado con esta enfermedad”.
Pero parece lógico que haya sido él quien finalmente condujera el barco de esta investigación, ahora destacada al punto de ocupar la portada de una de las revistas científicas más respetadas del mundo: Cell.
Es que Kornblihtt, biólogo doctorado en Ciencias Químicas, postdoctorado en la Universidad de Oxford (Inglaterra), premio Konex 2013 e investigador superior del Conicet (la máxima categoría de su tipo) es reconocido internacionalmente por sus avances en la comprensión de un proceso celular piramidal, llamado splicing alternativo. Retenga este concepto.
El primer autor del trabajo es Luciano Marasco, joven científico que trabaja en el IFIBYNE. Y no puede obviarse la participación del investigador uruguayo-estadounidense Adrián Krainer, del Cold Spring Harbor Laboratory de Nueva York, responsable del desarrollo del oligonucleótido antisentido, más conocido como nusinersen o, por su nombre comercial Spinraza, la medicación cuyos efectos podrían ser mejorados a partir de este estudio.
El poder de la biología molecular
La novedad es accesible para el público no especializado, más allá de que el título del paper suene críptico: “Counteracting chromatin effects of a splicing-correcting antisense oligonucleotide improves its therapeutic efficacy in spinal muscular atrophy”, o “Contrarrestar los efectos de la cromatina de un oligonucleótido antisentido que corrige el empalme, mejora la eficacia terapéutica en la atrofia muscular espinal”.
Lo que hicieron fue probar en ratones una combinación de dos terapias. La primera ya se usaba para tratar AME, pero, como es esperable para una medicación pionera en contrarrestar una enfermedad neurodegenerativa de envergadura, no era perfecta.
No todos los pacientes mejoran y, sin dudas, los que mejoran no lo hacen en la misma medida, porque, encima, no hay solo un tipo de atrofia muscular espinal sino cuatro, y con distintos grados de severidad.
En la tipo 1, la más grave, los niños no suelen vivir más de dos años.
Volviendo al logro de este trabajo, la segunda medicación “coopera” con la primera. En palabras de Kornblihtt, “hace que el proceso sea más eficiente” y que en lugar de solo corregir la producción de determinadas proteínas en las neuronas del sistema nervioso, ayude en el déficit del resto de los órganos del cuerpo, que “también empiezan a expresar mejor la proteína en cuestión”.
La grandeza de lo pequeño en el organismo
Una de las funciones de los cerca de 30.000 genes que tenemos es producir distintos tipos de proteínas, muchas de las cuales cumplen funciones críticas para la vida. Basta decir que algunas funcionan como anticuerpos (concepto clarísimo en el contexto pandémico); otras, como enzimas (o sea que llevan a cabo distintas reacciones químicas fundamentales); y otras -por mencionar solo un tipo más- son “mensajeras” (sí, como algunas vacunas), es decir que transmiten mensajes para coordinar procesos biológicos.
Por ejemplo, crecer.
Retomando la explicación de Kornblihtt, el problema de quienes tienen AME está en una proteína clave que se vuelve problemática. Para decirlo de modo resumido, se genera una carencia de esa proteína. La llaman SMN, por survival motor neuron. O neurona motora de supervivencia.
Sin entrar en el grado de detalle de un curso de biología molecular, a los expertos les gusta decir que el déficit de SMN es culpa de un gen mutado que debería “codificar” esa proteína. Y como la codifica “mal”, se requiere alguna medicación que compense la falta.
El gran tema de estudio de Kornblihtt, el splicing alternativo, entra justamente en este punto, ya que es la capacidad de un mismo gen de dar lugar, no a un único tipo sino a distintas proteínas: las esperadas y las no esperadas. Este rasgo, que en cierto momento se pensó que era excepcional, en realidad afecta al 90% de los genes humanos.
La proteína SMN y las neuronas motoras
¿Qué pasa exactamente en los pacientes con AME?
Yendo un poco más al detalle, estos pacientes tienen, por herencia genética, una falla en el gen SMN1, lo que (otra vez…) complica la producción de la proteína mencionada. Pero el tratamiento para frenar la AME busca actuar, no sobre ese gen mutado sino sobre otro muy parecido llamado SMN2.
Ahora bien, esa “actuación” consiste en, podría decirse, intervenir el splicing alternativo, la capacidad de un gen de dar lugar a muchos tipos de proteínas. En los mejores casos, el tratamiento consigue mejorar los niveles de la proteína que faltaba.
La novedad publicada ahora en Cell reveló que, sumando ácido valproico (VPA) al tratamiento con Spinraza (medicación aprobada por la FDA en 2016 y por la ANMAT, en 2019), mejoraba, aún más, la producción de la proteína SMN.
¿El resultado? Más proteínas que alimentan la función motora se traducen en una mejor salud y mejor calidad de vida. Según contó Kornblihtt, vieron “ratones con más fuerza para trepar”.
Por ahora, habrá que esperar la fase clínica, porque, se sabe, “lo que funciona en ratones no funciona igual en seres humanos”, analizó el investigador, y agregó: “El ácido valproico se intentó usar en la cura de esta enfermedad en el ensayo Carnival, del cual Argentina participó. Sin embargo, por sí solo no funcionó”.
Pero juntos, Spinraza y VPA podrían ser más: “Son medicamentos que ya existen en el mercado. El Spinraza es extremadamente caro, pero esto podría bajar el costo”.
Aunque de los tiempos dijo “no tenemos idea”, al cierre de la conferencia esperanzó con algo más: “En esta investigación descubrimos algo que no se conocía, y es que el oligonucleótido antisentido (o Spinraza) modifica la cromatina (el material genético en el núcleo de una célula) en el sentido opuesto al que lo hace el ácido valproico. O sea que la compacta. Esto no se sabía y tiene importancia para otras terapias de otras enfermedades. Esa línea vamos a seguir”.
AS. CLARIN